Google Antigravity entwickelt neue Wirkstoffkandidaten in einer Stunde
Google DeepMind hat demonstriert, wie Google Antigravity komplexe Abläufe in der Wirkstoffforschung beschleunigen kann. In etwa einer Stunde durchsuchte und analysierte das System Tausende Verbindungen und schlug anschließend neue rigide Makrozyklen sowie mögliche Synthesewege vor.
- Google Antigravity durchsuchte und organisierte in der Demonstration Tausende Verbindungen.
- Das System nutzt Cheminformatik-Skills auf Basis von RDKit, ChEMBL und PubChem.
- Die Analyse der Zyklisierung zeigte eine Verringerung der drehbaren Bindungen und eine allgemeine Zunahme der Wirksamkeit.
- Der Agent schlug neue Makrozyklen und mögliche Synthesewege vor.
- Laut Google DeepMind sind die computergestützten Entwürfe zu prüfende Hypothesen und keine fertigen Medikamente.
Weniger Datenaufwand in der Wirkstoffforschung
Die Entwicklung neuer Medikamente erfordert, dass Forschende Daten aus wissenschaftlichen Publikationen, Abbildungen und Diagrammen zusammentragen, Vorhersagemodelle trainieren und anschließend Molekülkandidaten vorschlagen, die synthetisiert werden können. Laut Google DeepMind dauert eine solche Iteration typischerweise mehrere Tage.
Die neuen Cheminformatics Skills von Google Antigravity unterstützen diesen Prozess. Das System kombiniert Moleküldaten aus verschiedenen Quellen und berücksichtigt dabei, dass dieselbe Verbindung in mehreren Formen vorkommen kann. In einer Publikation kann sie beispielsweise unter ihrem IUPAC-Namen, als Markush-Struktur in einem Patent und als SDF-Datei in einem Katalog aufgeführt sein.
Die Skills nutzen das Open-Source-Cheminformatik-Toolkit RDKit sowie Schnittstellen zu ausgewählten Ressourcen von ChEMBL und PubChem. Das Sprachmodell organisiert den Ablauf, navigiert durch Datenbanken und zieht wissenschaftliche Schlussfolgerungen, während deterministische Chemiewerkzeuge die molekularen Berechnungen durchführen.
Crizotinib und Lorlatinib als Beispiele
Die Demonstration konzentrierte sich auf die Versteifung von Molekülen. Drehbare Bindungen in Wirkstoffmolekülen ermöglichen es ihnen, mehrere dreidimensionale Formen anzunehmen. Für die Bindung an ein Zielmolekül ist jedoch eine bestimmte aktive Form erforderlich. Deshalb schränkt die medizinische Chemie die Beweglichkeit eines Moleküls häufig durch zusätzliche Bindungen ein.
Google DeepMind nutzte Crizotinib und Lorlatinib als Beispiele. Crizotinib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation, der zur Behandlung bestimmter Formen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingesetzt wird, und besitzt fünf wesentliche drehbare Bindungen. Das Lorlatinib der dritten Generation ist ähnlich aufgebaut, allerdings wurde ein Ende des Moleküls in einen Ring umgewandelt. Dadurch sank die Zahl der effektiv drehbaren Bindungen auf null. Laut der Quelle steht dies unter anderem mit einer höheren Wirksamkeit in Verbindung.
Antigravity durchsuchte die wissenschaftliche Literatur nach diesen Wirkstoffen und ihren Analoga, extrahierte die Moleküle und zugehörigen Daten und filterte anschließend für die Analyse irrelevante Materialien wie Puffer und Lösungsmittel heraus. Der daraus entstandene Bericht dokumentierte außerdem die Quellen.
Analyse, maschinelles Lernen und neue Synthesewege
Das System erstellte eine interaktive Ansicht des bereinigten Verbindungssatzes. Forschende konnten damit die Metadaten einzelner Moleküle untersuchen und Beziehungen visualisieren. Der Vergleich von Wirksamkeit und Zahl der drehbaren Bindungen zeigte, dass Makrozyklen wie Lorlatinib im Allgemeinen weniger drehbare Bindungen und eine höhere Wirksamkeit aufweisen. Der Analyse zufolge könnten die meisten untersuchten Makrozyklen laut Vorhersagen möglicherweise die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Diese Eigenschaft ist wegen der Hirnmetastasen bei Lungenkrebs von Bedeutung.
Antigravity führte außerdem eine Analyse übereinstimmender Molekülpaare durch. Dabei werden Molekülpaare verglichen, die sich nur durch eine kleine, definierte Veränderung unterscheiden. Die Analyse zyklisierter und nicht zyklisierter Moleküle deutete darauf hin, dass die Zyklisierung die Zahl der drehbaren Bindungen verringert und die Wirksamkeit im Allgemeinen erhöht.
Das System erstellte Modelle zur Vorhersage der Wirksamkeit unter Verwendung mehrerer Merkmalsätze und Modellarchitekturen und bewertete sie anhand zurückgehaltener Daten. Die Skills bieten Hilfestellung beim Aufbau molekularer Modelle für maschinelles Lernen. Wenn eine zeitliche Reihenfolge verfügbar ist, trainiert das System häufig mit älteren Verbindungen und erstellt Vorhersagen für neuere. In anderen Fällen verwendet es eine auf Gerüsten basierende Aufteilung, um abzuschätzen, wie gut sich die Modelle verallgemeinern lassen.
Als nächsten Schritt schlug der Agent mehrere neue, verbesserte Makrozyklen sowie mögliche Reaktionen und Synthesewege dafür vor. Er kann Reaktionen außerdem überprüfen und ändern, Reaktionsschemata erstellen, die die Elektronenbewegung zeigen, und öffentliche Datenbanken nach ähnlichen Reaktionen durchsuchen. Die vorgeschlagenen Verbindungen können zur weiteren Analyse in AlphaFold oder Molekulardynamik-Simulationen exportiert werden.
Die Entwürfe sind noch zu prüfende Hypothesen
Google DeepMind betont, dass computergestützte Entwürfe keine fertigen Medikamente sind. Eine geringe Datenmenge, Messfehler zwischen Laboren und ein begrenzter Messbereich können die Vorhersagegenauigkeit selbst fortschrittlicher Modelle einschränken.
Die Ergebnisse von Google Antigravity können in verschiedene Formate exportiert werden. Dadurch lassen sich die vom System erstellten Daten und Entwürfe in mehreren branchenüblichen Chemiesoftwarepaketen verwenden. Laut der Quelle kann das Tool vor allem die Verarbeitung wissenschaftlicher Literatur, die Datenorganisation, die Modellierung und die Vorbereitung molekularer Kandidaten beschleunigen, die experimentell getestet werden können.
Google DeepMind: Agentic cheminformatics with Google Antigravity
