Google DeepMind stellt AlphaGenome 2 für DNA-Analysen auf Zellebene vor

Ein Modell für einzelne Zelltypen

AlphaGenome 2 ist der Nachfolger von Google DeepMinds AlphaGenome, das vorhersagte, wie DNA-Varianten die molekulare Aktivität in übergeordneten Gewebetypen beeinflussen. Das neue Modell soll untersuchen, wie dieselbe DNA-Sequenz von bestimmten Geweben, Zelltypen und biologischen Zuständen unterschiedlich interpretiert wird.

Es verarbeitet eine DNA-Sequenz mit bis zu one million letters zusammen mit einer biologischen Bedingung. Diese Bedingung kann aus einem Referenzkatalog von Zelltypen stammen oder aus einem eigenen Einzelzellexperiment eines Wissenschaftlers, wobei der Zell-Encoder des Modells zum Einsatz kommt. Google DeepMind zufolge hilft diese bedingte Architektur dem System, seine Kapazität auf bestimmte Zelltypen zu konzentrieren, anstatt parallel zahlreiche Gewebeausgaben vorherzusagen.

Das Modell kann außerdem eine Messgröße verwenden, um eine andere vorherzusagen. So kann ein Forscher beispielsweise die Genaktivität einzelner Zellen eingeben und AlphaGenome 2 nutzen, um nicht gemessene Eigenschaften wie die Zugänglichkeit des Chromatins zu schätzen. Das Modell behält AlphaGenomes Vorhersagen für Genexpression, Histonmodifikationen und die Zugänglichkeit des Chromatins bei und ergänzt sie um DNA-Methylierung.

Training und gemeldete Leistung

Google DeepMind zufolge wurde AlphaGenome 2 mit Bulk- und Einzelzelldaten aus menschlichen und Mausproben trainiert, darunter mehr als 107 million individual cell profiles aus 68 Geweben. Das Unternehmen erklärt, dass das Modell Aktivität in spezialisierten Zellen auflösen kann, darunter verschiedene Herzmuskel- und Immunzellen des Blutes.

Im Datensatz TenK10K, der 28 primäre Immunzelltypen erfasst, identifizierte AlphaGenome 2 fast doppelt so viele kausale Varianten wie das ursprüngliche, mit Einzelzelldaten feinjustierte AlphaGenome und andere spezialisierte Werkzeuge. Die gemeldeten Ergebnisse lagen bei 30 % gegenüber 16 % bei kausalen Varianten und bei 43 % gegenüber 23 % bei gerichteten Genwirkungen.

Google DeepMind erklärt außerdem, dass AlphaGenome 2 neue Einzelzellexperimente ohne erneutes Training analysieren kann. Wissenschaftler können die Genaktivität von einigen Dutzend Zellen hochladen, sodass das Modell eine Repräsentation eines unbekannten Zellzustands erstellt. In einem Beispiel aus einer Studie zu einem COVID-19-mRNA-Impfstoff unterschied es aktivierte Immun-T-Zellen von ruhenden Zellen und stellte fest, dass eine mit schwerem COVID-19 verbundene Variante im aktivierten Zustand eine stärkere Wirkung hatte.

Genetische Varianten mit Krankheitsprozessen verknüpfen

AlphaGenome 2 soll Forschern dabei helfen, in genomweiten Assoziationsstudien identifizierte Varianten mit den Zelltypen zu verknüpfen, in denen Krankheitsprozesse ablaufen. Google DeepMind zufolge hat das Unternehmen Vorhersagen für mit Merkmalen verbundene Varianten unter Hunderten von Bedingungen menschlicher Zellen und Gewebe vorab berechnet.

Das System kann die Zuordnung von Enhancern zu Genen auf primäre menschliche Zelltypen ausweiten, darunter Astrozyten im Gehirn. Diese Karten könnten Forschern helfen, weit entfernte regulatorische Varianten mit den Genen zu verknüpfen, die sie in bestimmten Zellen beeinflussen. In diesem Bereich liefern experimentelle CRISPR-Screens oft nur begrenzte Informationen, weil sie hauptsächlich stabile, im Labor gezüchtete Zelllinien verwenden.

In einem Krankheitsbeispiel reproduzierte AlphaGenome 2 Ergebnisse, denen zufolge eine weit entfernt liegende regulatorische Variante, die mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen verbunden ist, die Aktivität des ETS2-Gens in Makrophagen des Darms erhöht. Nach Angaben von Google DeepMind identifizierte das Modell die selektive Wirkung der Variante in diesen Zellen, während andere Zelltypen und Gene weitgehend unbeeinflusst blieben.

AlphaGenome 2 ist über die AlphaGenome API für nicht kommerzielle Forschung verfügbar und befindet sich für kommerzielle Forschung in einer privaten Vorschauphase. Die Veröffentlichung gibt Wissenschaftlern ein Werkzeug an die Hand, um Varianteneffekte auf der Ebene einzelner menschlicher Zelltypen und Zellzustände zu untersuchen, statt sich ausschließlich auf übergeordnete Gewebedurchschnitte zu stützen.