MIT-Modell IRIS liest die Signale, die Stammzellen ihre Bestimmung vorgeben

Fingerabdrücke von Signalwegen

Wenn ein Embryo aus einem kleinen Verbund von Stammzellen heranwächst, werden diese zunächst unspezialisierten Zellen zu Gehirn-, Leber- oder Muskelzellen und organisieren sich zu Geweben und Organen. Welchen Typ eine Zelle annimmt, hängt davon ab, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Laut den Forschenden treffen Zellen diese Entscheidung nicht allein: Sie senden und empfangen ständig chemische Signale von und an ihre Nachbarn. Diese helfen ihnen zu erkennen, wo sie sich befinden, in welchem Entwicklungsstadium sie sind und was aus ihnen werden soll.

Diese Botschaften laufen über mehrstufige Abfolgen, sogenannte Signalwege, die äußere Signale in konkrete Veränderungen der Genaktivität übersetzen. Wer nachvollziehen könnte, welche Anweisungen eine Zelle erhalten hat, würde besser verstehen, wie sich Gewebe entwickeln und wie dieser Prozess bei Krankheiten aus dem Ruder läuft. Doch Wissenschaftler gingen lange davon aus, dass sich die Wirkung von Signalwegen je nach Zelltyp stark unterscheidet. Das würde bedeuten, jeden Signalweg in jedem Zelltyp einzeln zu kartieren, ein mühsames Unterfangen.

Die neue Studie unter Leitung von Pulin Li, Assistant Professor für Biologie am MIT und Mitglied des Whitehead Institute, und der Doktoranden Nicholas Hutchins ergab: Jeder Signalweg hinterlässt einen eigenen „Fingerabdruck", ein charakteristisches Muster der Genaktivität, das die Signale widerspiegelt, auf die die Zelle gestoßen ist. Diese Fingerabdrücke sind für denselben Signalweg über verschiedene Zelltypen hinweg konsistent. Wissenschaftler können daher Signalverläufe über viele Zelltypen hinweg rekonstruieren, statt jeden einzeln zu kartieren.

So wurde IRIS trainiert und getestet

IRIS ist ein Modell auf Basis eines neuronalen Netzes, also eines Systems, das Muster in komplexen Daten erkennen soll. Es untersucht die gesamte Genaktivität einer Zelle und schätzt, welche Signalwege zu bestimmten Zeitpunkten der Entwicklung wahrscheinlich „aktiv" waren.

Li und Hutchins trainierten IRIS mit einem großen experimentellen Datensatz. Darin wurde gemessen, wie Tausende menschliche embryonale Stammzellen in mehreren Entwicklungsphasen auf Dutzende Kombinationen von sechs wichtigen Signalwegen reagierten. So entstand ein Atlas darüber, wie Signalkombinationen das Verhalten von Zellen beeinflussen.

Anschließend testete das Team das Modell an einzelnen Zellen aus Mausembryonen während der Gastrulation, einer Phase, in der sich die Zellen rasch in unterschiedliche Entwicklungslinien aufteilen. Laut den Forschenden sagte IRIS präzise voraus, wann und wo bestimmte Signalwege in Zellen aktiv werden, die sich zu Herz-, Darm-, Muskel- und Rückenmarksgewebe entwickeln.

Li verglich den Ansatz mit der Spracherkennung. „Man kann sich Spracherkennungssysteme wie Siri vorstellen, die vor allem auf Englisch trainiert wurden, dieses Training aber nutzen, um auch andere Sprachen zu erkennen", sagt sie. „Das nennt man Transferlernen, und deshalb kann IRIS über viele verschiedene Zelltypen hinweg funktionieren."

Eine bestätigte Vorhersage in der Lunge

Die Forschenden nutzten IRIS außerdem, um die Signale zu ermitteln, die zur Herstellung eines für die Lungenentwicklung entscheidenden Zelltyps nötig sind. Das Modell sagte voraus, dass die Aktivierung eines bestimmten Signalwegs die lungenspezifische Entwicklung fördern würde. Experimente an Mausembryonen bestätigten dies.

„So hilft uns IRIS, die Sprache zu entschlüsseln, mit der Zellen miteinander kommunizieren, und zwar deutlich schneller, als wir es realistischerweise durch Experimente schaffen könnten", sagt Hutchins.

Was das für Medizin und Forschung bedeuten könnte

Sobald Forschende das Signalmuster kennen, das eine Stammzelle zu einem bestimmten Zelltyp werden lässt, können sie diese Signale nachbilden, um das Schicksal von Stammzellen im Labor oder im medizinischen Umfeld zu steuern, so das Team. Das könnte das Stammzell-Engineering für die regenerative Medizin beschleunigen und die Herstellung von Organoiden verbessern. Das sind dreidimensionale Miniaturmodelle, die echte Organe nachahmen und zur Erforschung von Krankheitsmechanismen und zum Test neuer Wirkstoffe dienen.

Bei der Lunge würden präzisere Labormodelle die Untersuchung von Erkrankungen wie Asthma, Lungenkrebs und Lungenfibrose ermöglichen, bei der das Lungengewebe vernarbt, oft ohne bekannte Ursache. Forschende könnten dann mögliche Therapien testen und letztlich regenerative Behandlungen zur Reparatur geschädigten Gewebes entwickeln.

Die Forschenden sehen in dem Ansatz zudem die Möglichkeit, die Signalverläufe jeder einzelnen Zelle in einem Maus- oder Menschenembryo in bisher unerreichtem Umfang umfassend zu kartieren. Damit entfiele die Notwendigkeit, jeden Signalweg in jedem denkbaren Zelltyp experimentell zu prüfen.