Iambic reicht IND für IAM217 ein: KI-entwickelter KIF18A-Hemmer soll die Blut-Hirn-Schranke überwinden

Wofür Iambic die Zulassung der FDA beantragt

Laut Iambic umfasst der IND-Antrag eine klinische Phase-1/2-Studie mit IAM217 bei triple-negativem Brustkrebs, Eierstockkrebs und anderen soliden Tumoren mit chromosomaler Instabilität (CIN). Das Unternehmen beschreibt IAM217 als hirngängigen, differenzierten Hemmer von KIF18A.

In einem präklinischen Hirnmetastasenmodell erzielte IAM217 nach Angaben des Unternehmens eine Rückbildung etablierter intrakranieller Tumoren von etwa 90 %. In nichtklinischen Studien zeigte der Wirkstoff zudem eine potente und selektive Target-Bindung sowie ein günstiges Profil bei Arzneimittelwechselwirkungen. Vorbehaltlich der Freigabe des IND durch die FDA wird IAM217 das zweite Programm von Iambic sein, das in klinische Studien eintritt.

Warum KIF18A als Zielstruktur dient

KIF18A ist ein mitotisches Motorprotein aus der Familie der Kinesine, das die Ausrichtung der Chromosomen bei der Zellteilung steuert. Iambic zufolge sind Krebszellen mit CIN, die das Unternehmen als Kennzeichen vieler der aggressivsten und therapieresistentesten Krebsarten bezeichnet, auf KIF18A angewiesen, um die Zellteilung abzuschließen, während normale Zellen dessen Hemmung tolerieren. Dadurch entstehe, so das Unternehmen, ein potenzielles therapeutisches Fenster, das sich von breit zytotoxischen antimitotischen Wirkstoffen unterscheide.

Das Unternehmen verweist außerdem auf neue klinische Hinweise, die KIF18A möglicherweise als wichtige Zielstruktur beim hochgradig serösen Ovarialkarzinom bestätigen, sowie auf präklinische Belege für weitere Krebserkrankungen, darunter triple-negativer Brustkrebs.

Wie das Molekül entworfen wurde

Iambic gibt an, IAM217 ohne Zugang zu einer hochaufgelösten Kokristallstruktur von KIF18A im Komplex mit einem Inhibitor entworfen zu haben. Stattdessen lieferte das Modell NeuralPLexer strukturelle Erkenntnisse. Der allosterische Bindungsmodus verleihe dem Wirkstoff mechanistische Selektivität gegenüber anderen Mitgliedern der Kinesin-Familie und vermeide die zytotoxischen Nachteile, die mit tubulinbasierten mitotischen Wirkstoffen verbunden sind, so das Unternehmen.

Enchant und frühere KI-Werkzeuge von Iambic zur Vorhersage von Moleküleigenschaften kamen anschließend für eine groß angelegte Multiparameter-Optimierung zum Einsatz. Ausgehend von ersten Treffern im Bereich von 100 nM, die in 24 Platten der Hochdurchsatz-Experimentierung gefunden wurden, steigerte das KI-gestützte Design die Potenz auf mehrere Verbindungen im Bereich von 10 nM. Gleichzeitig arbeitete das Team an der oralen Bioverfügbarkeit, verringerte CYP-vermittelte Wechselwirkungsrisiken und entwickelte die ZNS-Gängigkeit gezielt. In der Phase der Leitstruktur-Identifizierung wurde die Hirngängigkeit laut Iambic innerhalb von etwa sechs Monaten erreicht.

Pete Olson, PhD, Chief Scientific Officer, sagte: „Dieses Prüfpräparat hätte ohne unsere KI-gestützte Plattform nicht nominiert werden können. Sie erlaubt es uns, zentrale Eigenschaften zu optimieren und IND-vorbereitende Studien schnell zu durchlaufen.“

Die weitere Pipeline und die nächsten Schritte

Iambic treibt außerdem IAM1363 voran, einen hochselektiven und hirngängigen HER2-Hemmer, der sich in einer laufenden Phase-1/1b-Studie befindet. Für IAM-C1, einen dualen CDK2/4-Hemmer, will das Unternehmen im weiteren Verlauf des vierten Quartals 2026 einen IND einreichen und, vorbehaltlich der FDA-Freigabe, eine Phase-1/2-Studie beginnen.

CEO Tom Miller, PhD, sagte, das Unternehmen sehe „eine spürbare Produktivität durch unsere Plattform der molekularen Superintelligenz“. Vorerst bleibt IAM217 ein Prüfkandidat: Der IND ist eingereicht, aber noch nicht freigegeben, und die Wirksamkeitsdaten stammen aus präklinischen Modellen. Iambic plant nach eigenen Angaben einen breiten Entwicklungspfad bei soliden Tumoren mit chromosomaler Instabilität, mit einer biomarkergestützten Strategie und einem Schwerpunkt auf Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen.